ПАТОГЕНЕЗ ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЗА

Примерно 150 лет назад R. Virchow описал основные механизмы внутрисосудистого образования тромбов. Классическая триада Вирхова включает изменения крови (состояние гиперкоагуляции), травму стенки сосуда (повреждение эндотелия) и замедление тока крови (стаз). На первый взгляд, подобная схема развития тромбоза представляется достаточно простой и понятной. Однако применительно к венозному тромбозу эта кажущаяся простота весьма иллюзорна. Ответы даже на самые элементарные вопросы далеки от ясности до сих пор и находятся в сфере дискуссий. Каковы иерархия значимости и удельный вес каждого из перечисленных Вирховым факторов? Достаточно ли для возникновения внутрисосудистого тромбоза одного фактора или необходимо их сочетание? В каких комбинациях? Есть ли иные значимые факторы развития тромбоза в венозной системе? Выяснение этих и многих других вопросов, на которых мы остановимся, чрезвычайно важно для понимания патогенеза венозного тромбоза.

Гемостаз и регуляция жидкого состояния крови

Стабильное жидкое состояние крови и сохранение ее текучих свойств, физиологический гемостаз и развитие внутрисосудистого тромбоза непосредственно связаны со свертывающей и противосвертывающей системами крови, активным тонусом сосудистой стенки.

Система коагуляции и фибринолиза

Прежде всего напомним в общем виде этапы физиологического гемостаза при повреждении сосуда, которое и запускает процесс формирования фибринового сгустка. Начальные этапы этого процесса заключаются, с одной стороны, в активации и прилипании тромбоцитов к поврежденному эндотелию или обнажившемуся субэндотелиальному слою с изменением их формы и внутренней структуры; а с другой - одновременно включается так называемая контактная фаза коагуляции, во время которой протеины плазмы вступают в реакцию с субэндотелиальным слоем. Циркулирующие в крови протеины коагуляции находятся в форме проэнзимов или зимогенов. В результате контакта с поврежденной поверхностью сосуда зимогены переходят в активную форму. Все начинается с активации зимогена - фактора XII (фактор Хагемана), трансформирующегося в F XIIa. Его субстратами служат F XI и прекалликреин, трансформирующиеся соответственно в F XIa и калликреин. Этому процессу способствует высокомолекулярный кининоген (ВМК), связанный с F XI и прекалликреином в виде бимолекулярного комплекса. В свою очередь калликреин способствует активации F XII и превращению его в F XIIa, ускоряя контактную активацию. Подобного рода положительные обратные связи в виде замкнутых колец - вообще характерная черта всего процесса коагуляции. В нем существуют также отрицательные обратные связи. Так, калликреин превращает F XIIa в F XIIf, в результате чего контактная коагуляция прекращается. Есть и другие примеры подобного рода как положительных, так и отрицательных обратных связей (с участием ВМК), что в целом позволяет организму регулировать интенсивность и скорость процесса коагуляции.

Каскад коагуляции
F - фактор; а - активированный; ВМК - высокомолекулярный кининоген; Фл.тр. - фосфолипид тромбоцитов;
Ca2+ - ионизированный кальций; Тф -тканевый фактор; ВМКi - неактивный высокомолекулярный кининоген; f - фактор отрицательной обратной связи.

Дальнейший процесс активации коагуляционного каскада подразделяют на так называемые внутреннюю и внешнюю фазы. Активация F XI и его превращение в F XIa открывают следующую внутреннюю фазу коагуляции. Начиная с этого этапа, все последующие реакции (за исключением превращения фибриногена в фибрин) требуют участия иона Са2+. Под влиянием F XIa происходит активация основного объекта его воздействия - F IX в F IXa, который входит в группу протеинов (F IX, F VII, протромбин и протеин С), зависящих от витамина К. F IXa в свою очередь активирует F X в F Ха при участии Са2+, F VIIIa и фосфолипида (из тромбоцитов).

Внешняя фаза коагуляции заключается в активации и соединении тканевого фактора (Тф-тромбопластин) с F VII. Этот комплекс в свою очередь активирует F X, минуя уже упомянутые этапы внутренней цепочки. С момента активации F X внутренний и внешний пути соединяются.

Активированный F Ха в присутствии Са2+, фосфолипида (тромбоциты) и F Va превращает протромбин в тромбин. Тромбин взаимодействует с фибриногеном и трансформирует его в фибрин-мономер, который затем подвергается спонтанной полимеризации с образованием фибринового сгустка, более или менее "пропитанного" эритроцитами, тромбоцитами и лейкоцитами. Его упрочнение и ретракция происходят с участием активированного F XIIIa.

Одну из ключевых ролей в процессе гемостаза играют тромбоциты, которые после повреждения сосуда прилипают к коллагену субэндотелиальной части сосудистой стенки в виде одноклеточного слоя. Затем в этой зоне продолжается процесс адгезии и агрегации тромбоцитов, циркулирующих в крови. Для нормального прилипания тромбоцитов необходим фактор фон Виллебранда (vWF), который служит как бы мостом между тромбоцитами и коллагеновым слоем. Постепенно образуется масса агрегированных тромбоцитов, при этом их форма изменяется - из диска тромбоциты превращаются в покрытую выростами сферу. Этому процессу способствуют тромбин, АДФ, адреналин, коллаген и производные арахидоновой кислоты. Перечисленные агонисты присоединяются к рецепторам на поверхности тромбоцитов, переводя их в "активированное" состояние. Вместе с тем в их цитоплазме существенно повышается содержание ионизированного кальция, необходимого для этих реакций.

Активированные тромбоциты секретируют множество биологически активных соединений. Под влиянием фосфолипазы А2 происходит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны. Под действием циклооксигеназы она превращается в простагландины, важнейшими из которых являются мощный активатор агрегации тромбоцитов - тромбоксан А2 и простагландин D2, блокирующий активацию тромбоцитов. Еще одним продуктом тромбоцитов (а также лейкоцитов и макрофагов) служит жирная кислота - фактор активации тромбоцитов (PAF), оказывающий сильный агрегирующий тромбоциты эффект.

В результате активации тромбоцитов включаются в действие поверхностные рецепторы, вступающие в связь с протеинами плазмы, особенно с фибриногеном и vWF, и в конечном итоге ускоряющие коагуляцию. Наконец, происходит выделение содержимого находящихся в тромбоцитах специальных гранул: "плотных" телец (серотонин, АТФ, АДФ, кальций), альфа-гранул (фибриноген, vWF, F V, ВМК, фибронектин, альфа-1-антитрипсин и др.), лизосом (кислые гидролазы).

Активация тромбоцитов и их действие регулируют многие механизмы, важнейшим из них являются циклический АМФ, образование которого активируется простациклином (ПГI2). Циклический АМФ играет роль антагониста активации и агрегации тромбоцитов, тормозя мобилизацию кальция.

Рассмотрение основных звеньев каскада коагуляции будет неполным без обсуждения еще ряда явлений, роль которых важна не только сама по себе, но и для понимания механизмов, способных привести к развитию венозного тромбоза.

Как мы уже упоминали, в системе свертывания крови, помимо прокоагулянтных, действуют также антикоагулянтные механизмы, которые в нормальных условиях облегчают процесс свертывания крови лишь в таких пределах, насколько это необходимо для гемостаза. Иными словами, эта система снабжена регуляторными механизмами «сдержек и противовесов» в виде множества ингибиторов, способных затормозить процесс в разных его точках. Так, эндотелиальные клетки вырабатывают антитромбоцитарные липиды (ПГI2, энергично препятствующий агрегации тромбоцитов), белки (тромбомодулин, в комплексе с тромбином активирующий протеин С в протеин Са, для чего необходим также его кофактор - протеин S, блокирующий тромбин), полисахариды (гепаран, близкий по своей химической структуре и действию гепарину; он активирует AT III и блокирует F Ха и тромбин), многие ингибиторы протеаз плазмы, наиболее важные из которых С1, блокирующий энзимы контактной системы F XIIa, F VIIIa и калликреин; альфа-1-антитрипсин, тормозящий F ХIа; антитромбин III, ингибирующий F IХа и F Ха и др. Да и тромбин, будучи основным прокоагулянтным фактором (F IIa), в некоторых реакциях на ряде этапов может играть сдерживающую рост тромба роль. Наконец, продуцентом эндотелиальных клеток служит активатор плазминогена, превращающий его в плазмин - главный фактор фибринолиза.

Каскад прокоагулянтных факторов и ингибиторов коагуляции.
vWF - фактор фон Виллебранда; ПГI2 - простагландин I2; Тм - тромбомодулин; Тф - тканевой фактор (тканевой тромбопластин); АДФ - аденозинфосфат; AT III - антитромбин III; Гп - гепарин; F - фактор; а - активированный; ТА - тканевый активатор плазминогена; сплошная стрелка - активация; пунктирная - инактивация.

Роль эндотелиальных клеток в ингибировании тромбообразования.
ПГI2 - простагландин I2; Тм - тромбомодулин; AT III - антитромбин III; Га - гепаран;
АП - активатор плазминогена; Пл - плазмин; F - фактор; а - активированный.

Роль тромбина в регуляции каскада коагуляции.

Фибринолиз также относится к механизмам предотвращения прогрессирующего тромбообразования, что вместе с размножением эндотелиальных клеток образует одну из составляющих репаративного процесса восстановления проходимости (реканализации) пораженного сосуда. По своей структуре фибринолиз напоминает каскадный механизм активации факторов свертывания, включая превращения зимогенов в энзимы, положительные (активирующие) и отрицательные (тормозящие) обратные связи, наличие хорошо сбалансированной системы ингибиторов.

Начальным звеном каскада фибринолитической системы является превращение бета-глобулина плазминогена с помощью многочисленных активаторов в плазмин. Эти активаторы синтезируют и выделяют эндотелиальные клетки и клетки других тканей. Образовавшийся плазмин гидролизует фибрин (основной объект его воздействия) и другие коагуляционные протеины плазмы, в том числе фибриноген, F V и F VII. В регуляции этого процесса принимают участие ингибиторы как активации плазминогена, так и протеолитического эффекта плазмина.

В ограниченных рамках этой главы мы могли рассмотреть лишь основные механизмы гемостаза, но и этих сведений, очевидно, достаточно, чтобы составить представление об удивительно слаженном функционировании сложной системы свертывания крови. Нарушение баланса в любой точке "паутины" процесса коагуляции неминуемо приводит к патологическим клиническим проявлениям, одно из которых - венозный тромбоз.

Роль сосудистой стенки

Все кровеносные сосуды независимо от их размера имеют одинаковое строение: слой эндотелиальных клеток, выстилающий подлежащий базальный слой, который, как полагают, образуют сами эндотелиальные клетки из белка коллагена IV типа. Уже в капиллярах этот слой пронизывают гладкие мышечные клетки, которых становится все больше по мере увеличения сосуда. В венулах и венах присоединяются фибробласты, проникающие в базальную мембрану. Здесь уже можно четко различить интиму, средний слой из гладких мышечных клеток и адвентиций.

Эндотелиальные клетки, составляющие границу между кровью в просвете сосуда и его стенкой, обеспечивают регуляцию тромбообразования и проницаемости сосудистой стенки. Они имеют 3 поверхности:

  • нетромбогенная обращена в просвет сосуда;
  • внутренняя прилегает к подлежащей соединительной ткани субэндотелиального слоя, с которым они связаны специальными органеллами;
  • третьей поверхностью эндотелиальные клетки обращены друг к другу и связаны в зависимости от места расположения сосуда более или менее тесными межклеточными соединениями. В самой клетке содержится большое число органелл, осуществляющих многие функции, в том числе обеспечивающие обмен между кровью и стенкой сосуда и тканями, выработку ряда биологически активных соединений.

Область под эндотелиальными клетками обозначают как субэндотелиальную зону, состоящую из базальной мембраны, эластина и микрофибрилл. Именно к этому слою прилипают и образуют агрегаты тромбоциты, что активирует контактную систему во многом благодаря электростатическим силам притяжения (субэндотелиальный слой в отличие от форменных элементов крови заряжен электроположительно). Если при травме сосуда не происходит обнажения этого слоя за счет десквамации эндотелиальных клеток, тромбоциты в этой зоне не прилипают или прилипают слабо. Это объясняется тем, что наиболее сильным активатором гемостатического каскада являются коллагеновые волокна, которые могут синтезировать как фибробласты, так и гладкие мышечные клетки. К коллагену IV типа, образуемому эндотелием, тромбоциты также прилипают, но агрегаты образуются в меньшей степени.

Практически все элементы сосудистой стенки обладают биохимической активностью, прямо или опосредованно связанной с регуляцией кровотока, проницаемостью сосудистой стенки, процессами гемостаза и тромбоза.

Эндотелиальные клетки способны активно метаболизировать вазоактивные гормоны, которые влияют на регуляцию артериального давления. В этом же ключе действует так называемый эндотелиальный фактор релаксации сосудов (оксид азота - NO). Кроме того, эндотелиальные клетки синтезируют ПГ (ПГЕ1, ПГЕ2, ПГI2, тормозящие агрегацию тромбоцитов, в особенности ПГI2, известный под названием простациклина, который обладает также вазодилатирующим действием), прокоагулянтные факторы F VIII и vWF, антикоагулянтные факторы - гепаран-сульфат и тромбомодулин.

Наконец, энзим эндотелиальных клеток в легких (АПФ) играет большую роль в превращении ангиотензина I в ангиотензин II при прохождении крови через малый круг кровообращения и гидролизе брадикинина.

В субинтимальном слое, адвентиции и вокруг небольших кровеносных сосудов располагаются тучные клетки, которые синтезируют и накапливают гепарин, гистамин и серотонин. Гладкие мышечные клетки синтезируют в основном элементы соединительной ткани (эластин, коллаген, гликозаминогликаны, липиды).

Совершенно очевидно, что это краткое перечисление далеко не исчерпывает биохимические процессы, происходящие в стенках сосудов. Мы считали целесообразным ограничиться лишь теми из них, которые имеют непосредственное отношение к рассматриваемой проблеме.

Патогенез тромбообразования в венозном русле

Подытожим рассмотрение механизмов гемокоагуляции и гемостаза. Очевидно, что тромбоз возникает тогда, когда нарушается баланс между тромбогенными факторами и защитными реакциями. Как известно, к числу тромбогенных факторов относят:

  • активацию факторов коагуляции и стимуляцию агрегации тромбоцитов (состояние гиперкоагуляции);
  • повреждение стенки сосуда;
  • замедление или нарушение тока крови.

Защитные механизмы включают:

  • атромбогенные свойства интактного эндотелия;
  • нейтрализацию активированных факторов коагуляции естественными ингибиторами;
  • вымывание и разведение активированных факторов коагуляции или прерывание агрегации тромбоцитов током крови;
  • инактивацию активированных факторов коагуляции печенью;
  • функцию фибринолитической системы.

Анализ перечисленных механизмов свидетельствует о возможности существования многочисленных "узловых точек" инициации тромбоза, которые условно можно подразделить на врожденные и приобретенные факторы тромбофилии.

Тромбофилические состояния

Генетически обусловленные изменения факторов коагуляции включают главным образом врожденный дефицит защитных механизмов. Однако обычно рассматриваемый как наследственное отклонение, этот дефицит может возникнуть и при жизни в результате мутаций генов, а также под влиянием различных внешних и внутренних факторов.

Врождённая тромбофилия может быть обусловлена либо дефицитом естественных ингибиторов коагуляции, либо дефектами функции фибринолитической системы.

Ниже указаны генетически обусловленные факторы, предрасполагающие к венозному тромбозу (врожденные тромбофилии).

  • Дефицит естественных ингибиторов коагуляции:
    • антитромбина III (AT III);
    • протеина С (тип I - количественный, тип II - качественный);
    • протеина S (тип I - количественный, тип II - качественный);
    • кофактора II гепарина.
  • Патологический фибриноген - дисфибриногенемия.
  • Нарушения функции фибринолитической системы:
    • дефицит плазминогена;
    • патологический плазминоген;
    • нарушение высвобождения активатора плазминогена;
    • повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена (АП).
  • Повреждение сосудистой стенки:
    • гипергомоцистинурия.
  • Мутация гена протромбина.
  • Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В плазме содержится несколько протеинов, принимающих участие в регуляции каскада коагуляции. Важнейшими из них служат антитромбин III, протеины С и S. Дефицит этих факторов смещает баланс в сторону гиперкоагуляции. Передача по наследству дефицита этих белков происходит по типу доминантного аутосомального признака. Следует иметь в виду, что у больных с венозным тромбозом частота обнаружения дефицита этих протеинов относительно невелика и колеблется от 8 до 20%, составляя, по мнению большинства авторов, в среднем 8-10%. Такие колебания можно объяснить прежде всего значительной гетерогенностью исследованных групп больных, а также тем фактом, что запускающим тромбоз импульсом у этих больных являются разные моменты (например, беременность, операция, оральные контрацептивы, иммобилизация и др.). Примерно в 40% случаев тромбоз имеет идиопатический характер. Наконец, заслуживает внимания и тот факт, что флеботромбозы, обусловленные дефицитом антикоагулянтных протеинов, появляются в возрасте до 45 лет.

Антитромбин III (AT III), являясь одним из основных ингибиторов факторов коагуляции, блокирует активированные F IХа и F Ха, в меньшей степени - F ХIа и F ХIIа. Уменьшение уровня AT III до 50% нормы предрасполагает к возникновению тромбоза. Напомним, что для активации АТ III необходимы гепаран, вырабатываемый эндотелиальными клетками, или гепарин, которые существенно усиливают антикоагулянтную активность АТ III. Кроме того, циркулирующий AT III инактивирует тромбин, связанный с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. Инактивацию тромбина также ускоряет гепаран-сульфат и, возможно, ещё какой-то дополнительный фактор, находящийся в плазме.

В обычной популяции частота дефицита AT III составляет примерно 1:2000 - 1:5000. Прежде чем ставить диагноз первичного дефицита АТ III, рекомендуют исключить приобретенный дефицит, который может быть обусловлен сниженной его продукцией (заболевания печени), потерей с мочой (нефротический синдром), увеличенным потреблением (сепсис, ДВС-синдром) и связыванием применяемым в терапевтических целях гепарином.

Больные с врожденным дефицитом AT III могут быть менее чувствительны к гепарину, чем лица нормальной популяции. Вместе с тем они хорошо реагируют на непрямые антикоагулянты (например, варфарин), которые могут потребоваться для проведения длительной профилактики тромбоза.

Дефицит протеина С также описан в качестве наследственной тромбофилии как одна из возможных причин возникновения венозного тромбоза. Протеин С - зимоген, синтез которого зависит от витамина К. Его превращение в активированную форму происходит под влиянием тромбина. Процесс активации значительно усиливается тромбомодулином, находящимся на поверхности эндотелиальных клеток. Активированный протеин (Са) является сильным антикоагулянтом. Он ингибирует активированные F Va и F VIIIa и стимулирует фибринолиз, блокируя ингибитор активатора плазминогена (PAI). Антикоагулянтная активность протеина С нуждается в наличии протеина S, который служит его кофактором.

Описано два типа врожденного дефицита протеина С. Чаще всего встречается тип I, при котором уменьшается его количество. При более редком типе II количество протеина С в норме, однако его активность мала. В общей популяции частота этого типа тромбофилии составляет 1:200 - 1:300.

Риск венозного тромбоза возникает при уменьшении уровня протеина С до 40-60% нормальной величины (аналогично уровню дефицита AT III). При дефиците протеина С возможна необычная локализация венозного тромбоза (тромбоз мезентериальных вен, инсульт, инфаркт миокарда). Однако артериальные тромбозы при дефиците протеина С не описаны.

Можно наблюдать также приобретенную форму дефицита протеина С, связанную с приемом непрямых антикоагулянтов (в начальном периоде их приема), недостатком витамина К, заболеваниями печени, ДВС-синдромом.

Дефицит протеина S (кофактора протеина С) способен разрушить одно из звеньев регуляции каскада коагуляции, позволяя "обессилить" антикоагулянтный потенциал активированного протеина С. Клинически дефицит протеина S, так же как дефицит протеина С, проявляется тенденцией к венозному тромбозу. В плазме 60% протеина S находится в связанном виде с С4b (одна из фракций комплемента), активностью же в качестве кофактора обладает только свободная его форма. При диагностике дефицита протеина S следует учитывать возможность его возникновения под влиянием приобретенных факторов - заболеваний печени, нефротического синдрома, приема непрямых антикоагулянтов, оральных контрацептивов.

Дефицит кофактора II гепарина (зависящий от гепарина ингибитор тромбина, имеющий в отличие от AT III более узкий спектр действия и не оказывающий влияния на другие протеины коагуляции), очевидно, не имеет существенного клинического значения и лишь при выраженном уменьшении его содержания (менее 50% по сравнению с контролем) может способствовать венозному тромбозу.

К числу врожденных дефектов, способных вызвать состояние гиперкоагуляции, относят также некоторые нарушения функции фибринолитической системы. В нормальных условиях фибриновый сгусток может быть растворен плазмином при активации фибринолитической системы. Этот процесс нарушается при недостаточной интенсивности фибринолиза или повышенной резистентности сгустка к лизису. И в том, и в другом случае риск возникновения клинически значимого тромбоза усиливается, что может быть обусловлено наличием патологических форм фибриногена, плазминогена и ряда ингибиторов. Еще один описанный механизм заключается в ослаблении связывания тромбина с патологической формой фибрина, что ведет к увеличению уровня циркулирующего тромбина.

Изменения фибриногена. Функциональные дефекты фибриногена (дисфибриногенемия) обычно не сопровождаются клиническими симптомами. Однако примерно в 10% случаев зафиксированы тромбоэмболические проявления, чаще всего не находившие отражения в семейном анамнезе. Это позволяет предположить, что подобные изменения фибриногена могут быть не только врожденными, но и приобретенными. Для объяснения роли изменений фибриногена в генезе венозных тромбозов предложены различные механизмы:

  • повышенная активность фибриногена, как кофактора агрегации тромбоцитов;
  • увеличение связывания тромбина с фибрином;
  • гипофибринолиз, обусловленный уменьшением активации плазминогена патологической формой фибрина или резистентностью измененного фибриногена к деградации его плазмином;
  • комбинированный дефект связывания тромбина и тканевого активатора плазминогена (ТРА) с фибрином.

Дефект плазминогена. Дефицит нормально функционирующего плазминогена встречается редко. Описаны аномальные формы плазминогена, передающиеся по наследству и сопровождающиеся тромбозами. При этих гипо- или дисплазминогенемиях активность плазминогена снижена, что уменьшает фибринолитический потенциал, способствуя тромбозу.

Риск развития тромбоза может быть связан и с другими звеньями фибринолитического каскада - уменьшением синтеза и освобождения ТРА или увеличением уровня ингибитора активатора плазминогенеза (ИТА-1). Возможно, оба эти дефекта могут быть как врожденными, так и приобретенными, что требует дальнейших исследований.

В большинстве случаев запускающие развитие тромбоза механизмы имеют приобретенный характер. Рассмотрение многочисленных факторов свидетельствует о возможности одновременного их влияния на разные звенья каскада коагуляции и фибринолиза. Это еще более осложняет понимание патогенеза венозного тромбоза.

Приобретенные факторы, предрасполагающие к тромбозу.

  • Активация факторов коагуляции и нарушения фибринолиза
    • Травма
    • Злокачественные новообразования
    • Операция
    • Беременность, роды и послеродовый период
    • Воспалительные заболевания кишечника
    • Инфузия концентратов активированного протромбинового комплекса
    • Нефротический синдром
    • Волчаночный антикоагулянт
    • Характер питания (избыток животных жиров)
  • Патология тромбоцитов
    • Миелопролиферативные заболевания
    • Эссенциальная тромбоцитемия
    • Сахарный диабет
    • Гиперлипидемия
    • Гепарининдуцированная тромбоцитопения
  • Замедление и/или нарушение тока крови
    • Возраст старше 40-45 лет
    • Иммобилизация
    • Беременность
    • Локальное сдавление сосудов
    • Застойная сердечная недостаточность
    • Инфаркт миокарда
    • Инсульт
    • Ожирение
  • Изменения реологических свойств крови
    • Увеличение вязкости
    • Истинная полицитемия
    • Серповидно-клеточная гемоглобинопатия (строго говоря, это генетически обусловленный - по гомозиготному типу - дефект гемоглобина, а не приобретенная патология)
    • Дегидратация
    • Парапротеинурия
  • Повреждение эндотелия и сосудистой стенки
    • Лучевая терапия
    • Химиотерапия
    • Контрастные вещества
    • Болезнь Бехчета
    • Венозные катетеры
    • Сосудистые протезы
    • Внутрисосудистые устройства (фильтры, стенты и пр.)
    • Дилатация вен
  • Лекарственная терапия
    • Анестетики
    • Мышечные релаксанты
    • Оральные контрацептивы
    • Контрастные вещества
    • Химиотерапия

Обычно в формировании венозного тромбоза принимает участие несколько групп факторов, связанных с состоянием гиперкоагуляции, повреждением стенки сосуда и замедлением или нарушением кровотока. Одной группы факторов, как правило, недостаточно для его развития.

Тромбы, как правило, образуются в областях с медленным или нарушенным кровотоком. В силу этого чаще всего они появляются в глубоких и варикозно-расширенных поверхностных венах нижних конечностей. Непременным условием тромбообразования служит внутрисосудистая активация каскада коагуляции факторами, нередко отдаленными от места образования тромба (например, высвобождение тканевого тромбопластина из травмированных или некротизированных тканей), либо локальным повреждением сосудов (например, повреждение сосудов при травме или операции на нижних конечностях).

Начавшемуся тромбозу препятствуют защитные механизмы с помощью инактивации факторов коагуляции циркулирующими ингибиторами, их разведения и вымывания током крови, а также удаления печенью, клиренса растворимых фибриновых комплексов ретикулоэндотелиальными клетками и лизиса фибрина фибринолитической системой. Выход из строя или нарушение функции защитных механизмов способствует нарастанию тромбообразования.

Изменения фибринолиза. Среди приобретенных причин состояния гиперкоагуляции следует указать на изменения фибринолиза. Обнаружено, что на фоне приема оральных контрацептивов в III триместре беременности, при ожирении и в раннем послеоперационном периоде интенсивность фибринолиза падает. Интересно, что фибринолитическая активность в сосудах нижних конечностей существенно меньше, чем в верхних, особенно у пожилых больных. Это еще одно объяснение феномена большей частоты венозного тромбоза в нижних конечностях, нарастающей с возрастом. Подобного рода относительный дефицит фибринолитической активности может быть связан либо с высоким уровнем ингибиторов плазмина, либо с уменьшением количества активатора плазминогена. Во всяком случае зафиксирована связь между более высокой частотой послеоперационных тромбозов и ослаблением фибринолитической активности.

Нарушения кровотока

Важным механизмом, предрасполагающим к тромбообразованию, служит замедление или нарушение тока крови. Застой крови в нижних конечностях (стаз) препятствует функции защитных механизмов: разведению активированных факторов коагуляции неактивированной кровью, их вымыванию и смешиванию с ингибиторами. Одновременно стаз крови способствует накоплению тромботического материала на стенке сосуда. Предполагается также, что стаз ведет к гипоксии эндотелиальных клеток и их повреждению. При этом может обнажаться субэндотелиальный слой, что активирует прилипание тромбоцитов и весь коагуляционный каскад. Возникающий тромбоз сопровождается постепенно нарастающей обструкцией сосуда, которая еще более замедляет ток крови. Кроме того, в зоне тромбообразования ламинарный ток крови, препятствующий образованию тромба за счет быстрого транзита факторов коагуляции, сменяется турбулентным с возникновением так называемого пойманного водоворота с локальным вращательным движением крови, что способствует накоплению факторов коагуляции и тромбоцитов.

Существует множество причин замедления или нарушения тока крови. К ним относят варикозное расширение вен, сдавление венозных сосудов извне окружающими тканями (отеки, опухоли таза, матка в III триместре беременности, изменения вен после предшествующих эпизодов тромбоза и др.).

Одной из главных причин замедления тока крови является иммобилизация. В нормальных условиях отток крови из нижних конечностей осуществляется за счет сокращения икроножных мышц, которые действуют как периферическая помпа, проталкивая кровь в проксимальном направлении, ему способствует также функция клапанов. Ограничение физической активности существенно нарушает этот механизм. К замедлению тока крови ведут также застойная сердечная недостаточность, повышение венозного давления, венодилатация, увеличение вязкости крови. При этом кровь задерживается в венозных синусах голени. В пользу подобного механизма тромбоза глубоких вен свидетельствует ряд фактов: во-первых, во время аутопсии выявляют значительную частоту венозного тромбоза у лиц, которые были на постельном режиме более недели перед смертью; во-вторых, тромбоз возникает чаще после удаления матки или предстательной железы абдоминальным доступом, чем после вагинальной гистерэктомии или трансуретральной простатэктомии. Кстати, это еще раз подчеркивает важность расширения показаний к лапароскопическим вмешательствам, не требующим длительной послеоперационной иммобилизации; в-третьих, именно ограничение (невозможность) движений определяет причину высокой частоты флеботромбоза после операций на бедренном и коленном суставах, при переломах нижних конечностей (в условиях консервативного лечения вытяжением или гипсовой повязкой); в-четвертых тромбоз глубоких вен голени и бедра у больных, перенесших инсульт, при параличах другой природы, тяжелых терапевтических заболеваниях (сердечная и дыхательная недостаточность, тяжелые инфаркты миокарда и др.) также обусловлен длительным постельным режимом. Кроме того, у больных с сердечной недостаточностью происходит значительное повышение ЦВД. Аналогичный эффект имеет место при ИВЛ у больных с дыхательной недостаточностью.

Следует также отметить тесную связь между вязкостью и током крови. Физические свойства крови как неоднородной жидкости способствуют повышению ее вязкости при замедлении кровотока. В свою очередь такие состояния, как истинная полицитемия и эритроцитоз, дегидратация, диспротеинемия, значительное увеличение содержания фибриногена, повышая вязкость, приводят к замедлению тока крови и служат возможной причиной тромбоза.

Даже этой возможно неполной характеристики влияния стаза крови достаточно, чтобы оценить его роль в генезе заболевания.

Повреждение венозной стенки

Противотромботические свойства сосудистой стенки в значительной степени препятствуют тромбообразованию даже при возникновении гиперкоагуляции. Напротив, повреждение сосудистой стенки, нарушение целости эндотелиального слоя и обнажение субэндотелиальной зоны служат важным инициирующим тромбоз механизмом.

Множество причин может привести к повреждению сосуда или эндотелиального слоя. Среди них гипоксия, курение, вирусы, эндотоксин, прямое повреждение сосудов при травме, операции. Выделяемые опухолевыми клетками вещества также могут вызывать изменения и повреждения венозной стенки.

За последние годы раскрыты сложные механизмы каскада реакций, сопровождающих обширные оперативные вмешательства, тяжелую механическую травму, массивную кровопотерю, распространенные ожоги, инфекционные заболевания и сепсис. Этот каскад, получивший название синдрома системной (генерализованной) воспалительной реакции (SIRS), заключается в выработке и выделении в кровоток большого числа биологически активных соединений, именуемых медиаторами. Среди них отметим каскад цитокинов (фактор некроза опухоли - TNF, интерлейкины - IL), которые, помимо прочего, активируют лейкоциты и способствуют их адгезии к эндотелию. Выделяемые активированными лейкоцитами мощные оксиданты вызывают гибель эндотелиальных клеток с последующим обнажением субэндотелиального слоя. Аналогичный эффект может оказать каскад комплемента и фибронектин, обладающий опсониноподобным свойством. IL-1 стимулирует образование прокоагулянтного активатора (РСА), вырабатываемого лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Активация комплемента сопровождается возникновением васкулита. Одним из проявлений этих реакций служит активация контактной системы (F XII, F XI, прекалликреин, ренин-ангиотензиновая система и др.). Наконец, происходит активация каскада арахидоновой кислоты с образованием простагландинов (из них одна часть является прокоагулянтами, другая - антикоагулянтами) и лейкотриенов (активация лейкоцитов, опсониноподобный эффект, увеличение проницаемости капилляров).

Безусловно, заслуживают внимания интересные результаты исследований, проведенных A.J. Comerota и G.J. Stewart, направленных на выяснение механизма возникновения послеоперационного венозного тромбоза. Как в эксперименте, так и в клинических условиях удалось установить, что после операций в венах, значительно или мало отстоящих от места операции (исследовали бедренную и яремную вены), происходят адгезия лейкоцитов и их инвазия в стенку вены на всем ее протяжении. При микроскопических исследованиях зафиксировано образование множества мельчайших отверстий и дефектов, проникающих через эндотелиальный слой и базальную мембрану и обнажающих субэндотелиальный слой коллагена, обладающего, как известно, выраженными тромбогенными свойствами. Эти изменения были наиболее выражены в местах впадения в собирающую вену притоков и именно здесь начинали образовываться тромбы. С помощью специально созданной аппаратуры выявлена причина подобных нарушений стенок сосуда - значительная дилатация вены, которая, очевидно, превышала допустимый предел ее растяжения. При этом установлена четкая количественная зависимость частоты патологических изменений вены от степени ее расширения. Так, в эксперименте на собаках при увеличении диаметра вены на 4-11% от исходного частота поражения яремной вены не менялась, но почти в 2 раза чаще оказывалась пораженной бедренная вена. Дилатация на 17-43% вызывала увеличение почти в 3 раза частоты тромботического повреждения яремной вены и дальнейшее возрастание поражения бедренной. Сходные закономерности выявлены у больных, перенесших операции на брюшной полости, и после ортопедических вмешательств (пластика тазобедренного и коленного суставов). Почти у всех пациентов, у которых дилатация вен превышала на 20% исходный диаметр, наблюдали развитие флеботромбоза. Зависимость венодилатации и возникновения тромбоза подтверждает факт уменьшения его частоты при применении повышающего тонус вен препарата - дигидроэрготамина.

Обнаружена зависимость изменений стенки вен и от других факторов. Очевидна разная чувствительность вен к вазодилатации: бедренная вена более подвержена поражению, чем яремная. Определенное влияние оказывает характер операции: частота изменений более высока после ортопедических вмешательств по сравнению с брюшнополостными. Поражение существенно возрастало у пожилых больных, что объясняется, очевидно, потерей эластичности и снижением податливости сосудов с возрастом. Возможно, что начальную локализацию тромбов в местах впадения мелких боковых ветвей в более крупные вены и в икроножных венозных синусах также можно объяснить структурной слабостью этих зон.

Причину описанных изменений вен и венодилатации авторы связывают с образованием и выделением в кровоток большого числа биологически активных соединений - гистамина, серотонина, фрагментов комплемента (С3а), лейкотриенов С4, D4 и Е4 (каскад арахидоновой кислоты), брадикинина (образующегося из высокомолекулярного кининогена), фактора релаксации сосудов (оксид азота - NO), простагландинов. Все эти соединения являются также продуктами каскада реакций, составляющих суть синдрома системной воспалительной реакции.

Завершая этот раздел, напомним о возможности венозного тромбоза в результате прямого повреждения интимы сосудов в связи с применением эндовазальных катетеров, внутрисосудистых устройств (фильтров, стентов и пр.) и протезированием сосудов.

Влияние лекарственной терапии

К факторам риска, предрасполагающим к венозному тромбозу, относят анестезию. Обнаружено, что общая анестезия с мышечными релаксантами значительно чаще сопровождается тромбозом глубоких вен нижних конечностей, чем при регионарных методах (спинальная, эпидуральная, проводниковая). По общему мнению, решающую роль в этом играют более длительная иммобилизация и выключение мышечной помпы при общей анестезии.

Венозные тромбозы иногда рассматривают как следствие применения контрастных веществ и химиотерапии. В первом случае они, очевидно, являются результатом прямого действия препаратов на эндотелий и поражают стенки вены в месте введения. Что касается химиотерапии злокачественных новообразований, то в этих ситуациях венозные тромбозы могут быть обусловлены влиянием как опухоли, так и химиотерапии. Во всяком случае четко разделить эти два фактора очень трудно.

Среди медикаментозных причин венозного тромбоза следует особо выделить прием оральных контрацептивов. Эпидемиологическими исследованиями установлена четкая связь между приемом оральных контрацептивов и частотой тромботических осложнений (венозный тромбоз, инсульт, инфаркт миокарда) вне зависимости от возраста. Осложнения чаще возникают в послеоперационном периоде, при курении. Прием оральных контрацептивов вызывает венозную дилатацию, умеренное увеличение содержания фибриногена, F II, F VII, F IX и F X и почти в два раза F XII. У женщин, принимающих эти препараты, в крови обнаруживают циркулирующий фибрин-мономер, что указывает на активацию коагуляции. Неизвестно, оказывают ли этот эффект сами эстрогены или их многочисленные метаболиты. В то же время тромботические осложнения встречались чаще при приеме препаратов первого поколения, содержащих более высокие дозы эстрогенов, чем современные средства. Являются ли оральные контрацептивы инициаторами тромбоза или только дополнительными факторами его возникновения - судить трудно. Скорее всего, справедливо второе, о чем свидетельствует более высокая частота венозного тромбоза на фоне курения, после травмы, предшествующих тромботических эпизодов. Аналогичный, хотя и более слабый эффект оказывают гормональные препараты, содержащие эстрогены и назначаемые с заместительной целью в период менопаузы.

Предрасполагающие заболевания и клинические ситуации

Известно, что ряд заболеваний и клинических состояний предрасполагают к возникновению венозного тромбоза. Остановимся на наиболее важных из них.

Заболевания и клинические ситуации, предрасполагающие к развитию флеботромбоза:

  • пред-, интра- и послеоперационный период;
  • системная красная волчанка;
  • истинная полицитемия;
  • эссенциальная тромбоцитемия;
  • волчаночный антикоагулянт, антифосфолипидный синдром;
  • нефротический синдром;
  • болезнь Бехчета (генерализованный васкулит);
  • пароксизмальная ночная гемоглобинурия;
  • синдромы повышенной вязкости крови;
  • злокачественные новообразования;
  • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
  • предшествующие эпизоды тромбоза и легочной эмболии;
  • инфаркт миокарда;
  • застойная сердечная недостаточность;
  • дыхательная недостаточность;
  • инсульт, парезы и параличи;
  • инфекционные заболевания;
  • сепсис;
  • заболевания печени.

Операция и травма. Многочисленные морфологические, функциональные и биохимические изменения, связанные с операцией или механической травмой, способны играть роль инициирующих венозный тромбоз факторов. Они обусловлены:

  • выделением в кровь тканевого тромбопластина, запускающего каскад коагуляции;
  • замедлением тока крови за счет иммобилизации;
  • снижением фибринолитической активности на протяжении 24 ч после операции;
  • прямым повреждением сосудов во время операции или травмы нижних конечностей;
  • генерализованными неспецифическими реакциями вплоть до формирования синдрома системной воспалительной реакции;
  • дилатацией вен после операции, которая чревата повреждением эндотелиального слоя.

Таким образом, становится очевидным возрастание риска тромбоза по мере увеличения травматичности и продолжительности оперативного вмешательства, тяжести травмы, длительности иммобилизации. При этом особое значение имеют ортопедические вмешательства на тазобедренном и коленном суставах, причем при пластике тазобедренного сустава более 90% тромбозов возникает в проксимальном венозном сегменте на стороне операции, а тромботическое поражение вен голеней развивается одинаково часто на обеих нижних конечностях.

Возраст относится к числу существенных факторов риска по многим причинам. По мере увеличения возраста значительно снижается мобильность пациента, увеличиваются нарушения кровотока и венозный стаз; уменьшаются эластичность и податливость сосудистой стенки за счет структурных изменений, что усиливает тромбогенную дилатацию вен; снижается фибринолитическая активность, сокращается выделение эндотелиальными клетками активатора фибринолиза.

Сочетание с другими прокоагулянтными факторами способствует более высокой частоте венозного тромбоза у пожилых больных.

Онкологические заболевания. Хорошо известен высокий риск развития флеботромбоза у больных, страдающих злокачественными новообразованиями. Более того, сформировалось клиническое правило: необходимо обследовать пациентов с венозным тромбозом, особенно в пожилом возрасте, с целью поиска онкологической патологии. У этой категории больных тромбоз может поражать вены самой разной локализации, как поверхностные, так и глубокие. Иногда он резистентен к антикоагулянтной терапии. Частота тромбоза после хирургических вмешательств по поводу злокачественных новообразований в 2-3 раза выше, чем после аналогичных операций, но выполненных при других заболеваниях. Таким образом, происходит как бы суммация рисков, обусловленных онкологической патологией и самой операцией.

Среди факторов, способствующих увеличению риска венозного тромбоза, отмечают:

  • образование и выделение клетками опухоли соединений, обладающих тромбопластиноподобными свойствами и активирующими F Ха (раковый прокоагулянт А - CPA);
  • снижение фибринолитической активности у больных со злокачественными новообразованиями;
  • изменения метаболизма различных тканей с выделением тканевых факторов, активирующих каскад коагуляции;
  • пожилой возраст значительной части больных с онкопатологией;
  • необходимость проведения расширенных и длительных вмешательств;
  • сдавление или прорастание вен опухолью.

Наиболее часто венозный тромбоз наблюдают при раке поджелудочной железы и легких, мукозообразующих опухолях желудочно-кишечного тракта.

Ожирение. Данные литературы свидетельствуют об увеличении риска послеоперационного тромбоза при ожирении. Причинами склонности больных с ожирением к венозным тромбоэмболическим осложнениям считают нарушение фибринолитической активности; снижение физической активности лиц, страдающих ожирением, и более длительный срок иммобилизации в послеоперационном периоде.

Беременность и роды. Существенную роль играют ряд тромбогенных факторов:

  • беременность приводит к дилатации глубоких вен и венозному стазу, которые продолжаются до 6 нед послеродового периода;
  • в течение беременности в плазме нарастает содержание фибриногена, F VII, F VIII и F IX;
  • в III триместре и в ранних стадиях родов (перед отделением плаценты) происходит снижение фибринолитической активности;
  • во время отделения плаценты в кровь поступает тканевый тромбопластин;
  • сдавление маткой венозных сосудов в III триместре беременности и во время родов с соответствующим замедлением и нарушением кровотока.

Миелопролиферативные заболевания. Роль этих болезней в генезе венозного тромбоза достаточно дискутабельна. Наиболее часто риск возникновения ВТЭО связывают с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. В первом случае действующим фактором служит значительное увеличение вязкости крови, что существенно отражается на её реологических свойствах. Аномалии тромбоцитов могут сопровождаться склонностью к геморрагиям, которые как это ни парадоксально, сочетаются с флеботромбозом. При эссенциальной тромбоцитемии количество тромбоцитов может превышать 600 000 на литр. Однако само по себе увеличение их числа, как сейчас это признано, может не играть существенной роли в тромбогенезе. Важнее сопутствующее увеличение гематокрита и вязкости крови, а также гиперреактивность тромбоцитов.

Нефротический синдром сопровождается увеличением частоты венозного тромбоза, обычной локализацией которого являются почечные вены. Основным механизмом этого осложнения служит потеря антитромбина III с мочой.

Заболевания печени. Печень играет важную роль в регуляции каскада коагуляции путем удаления из крови и инактивации факторов свертывания. Нарушения функции печени препятствуют реализации этого защитного механизма.

Волчаночный антикоагулянт. Системная красная волчанка протекает в виде сложного комплекса клинических проявлений, включающих в том числе венозные и/или артериальные тромбозы, тромбоцитопению, повторные самопроизвольные прерывания беременности. Многие из этих явлений приписывают волчаночному антикоагулянту - аутоантителу, направленному против отрицательно заряженных фосфолипидов:

  • прилипая к мембране тромбоцитов, он может вызывать как тромбоцитопению (антикоагулянтный эффект), так и активацию тромбоцитов (прокоагулянтный эффект) с тенденцией к тромбообразованию;
  • волчаночный антикоагулянт способен ингибировать тромбомодулин путем инактивации протеина С;
  • у больных с системной красной волчанкой описаны иммунные комплексы, направленные против эндотелиальных клеток.

Название этого антитела не должно вводить в заблуждение, так как волчаночный антикоагулянт обнаруживают лишь у небольшого числа больных, страдающих системной красной волчанкой. В то же время его выявили у больных с другими аутоиммунными нарушениями, инфекционными заболеваниями, а также принимающих аминазин, новокаинамид, хинидин. Венозный тромбоз развивается у 30% больных с волчаночным антикоагулянтом в крови.

Предшествующие венозные тромбозы. Наличие в анамнезе сведений о предшествующем эпизоде венозного тромбоза в 3-4 раза увеличивает риск повторного его развития после травмы или операции. У таких больных аналогичным образом возрастает опасность рецидива после прекращения антикоагулянтной терапии. В патогенезе рецидивирующего флеботромбоза, очевидно, играет роль дефицит ингибиторов коагуляции (антитромбин III, протеин С).

Сепсис, инфекционные заболевания. В развитии венозного тромбоза у этих больных ведущую роль играют длительная иммобилизация, выраженные нарушения гемодинамики и гипоксия (многие из этих больных находятся в критическом состоянии), активация каскадов синдрома системной воспалительной реакции.

В заключение следует обратить внимание на сложный и многофакторный характер патогенеза венозного тромбоза, что, естественно, затрудняет точное выяснение механизма развития данного патологического состояния в каждом конкретном случае. Тем не менее понимание общих закономерностей, возможность подтвердить или отвергнуть те или иные из известных факторов безусловно должны помочь клиницисту в выборе мер профилактики и лечения этого серьезного, а подчас и угрожающего жизни больного заболевания.

Исходы венозного тромбоза

Венозный тромбоз - не статичное состояние, а достаточно динамичный процесс. Возникнув в каком-либо сегменте, он претерпевает определённую эволюцию, от характера которой зависят функциональные возможности пораженной конечности, прогноз трудоспособности пациента, а порой и его жизни. Итак, какова "судьба" тромба, сформировавшегося в том или ином отделе венозного русла? Что происходит с ним в острой стадии заболевания и в отдаленном периоде наблюдения? От каких факторов зависит исход заболевания?

В отсутствие лечебного вмешательства возможны следующие варианты:

  • спонтанный лизис образовавшегося тромба;
  • прогрессирование процесса тромбообразования с распространением тромбоза в проксимальном и/или дистальном направлении;
  • отрыв тромба или его части и миграция их по току крови, которая завершается эмболизацией сосудов малого круга кровообращения;
  • организация тромботических масс с последующей реканализацией пораженной вены или формированием стойкой ее окклюзии;
  • рецидив тромбоза в том же либо другом сосудистом регионе.

Рассмотрим подробнее каждую из указанных возможностей.

Первичный тромб представляет собой микроскопический тромбоцитарный агрегат, формирующийся в клапанном кармане, месте слияния вен либо венозном синусе. Этот тромб постепенно "растет", распространяясь по току крови, за счет отложения фибрина и тромбоцитов. Он имеет плотную консистенцию и сероватую окраску (белый тромб). Все это время в связи с небольшими размерами и отсутствием нарушений венозного оттока клинически он никак себя не проявляет. Если тромб не подвергся спонтанному лизису (такая возможность доказана с помощью теста с меченым фибриногеном), а его размеры становятся достаточными для окклюзии просвета сосуда и прекращения нормального тока крови, начинается быстрый рост тромба в антеградном (чаще) и ретроградном (реже) направлении до первого крупного притока, кровоток по которому приостанавливает распространение тромбоза. Такой тромб (вторичный) менее плотный, состоит из гомогенных масс фибрина и форменных элементов крови. Большое количество эритроцитов придает ему характерный вид - красный тромб.

От протяженности тромбоза в венозном русле, его локализации и характера (окклюзирует он просвет сосуда или нет) зависят наличие и выраженность клинической симптоматики.

Какие отделы венозного русла чаще всего поражаются тромбозом? Если судить по контингенту пациентов сосудистых отделений, то основными формами тромботического поражения представляются варикотромбофлебит (тромбоз варикозно-расширенных вен нижних конечностей) и подвздошно-бедренный флеботромбоз. Под диагнозом илиофеморального венозного тромбоза проходят больные с поражением подколенно-бедренного и илиокавального венозных сегментов. Исследования, посвященные диагностике послеоперационных тромбозов глубоких вен нижних конечностей, рисуют другую картину. По результатам исследования с меченым фибриногеном в подавляющем большинстве случаев тромбоз первично локализуется в венах голени. Примерно в 25% случаев он распространяется в проксимальном направлении на подколенную, бедренную и подвздошные вены. В чем причина такого расхождения?

Думаем, что тромбоз действительно у большинства больных первично формируется в венах голени. Это не исключает возможности первоначального возникновения тромбоза в подколенной, бедренной или подвздошных венах при определенных условиях. Такое мы видели неоднократно. Вместе с тем значительная часть ТГВ голени протекает бессимптомно либо с минимальной клинической симптоматикой. Вот почему подобных пациентов редко госпитализируют. Больные обращаются к врачу и попадают в стационар при появлении значительного отека конечности или признаков лёгочной тромбоэмболии. И в том, и в другом случае речь идет о проксимальной локализации венозного тромбоза.

В системе верхней полой вены спонтанные тромбозы - достаточная редкость. Типичная локализация тромботической окклюзии - подключичная вена (болезнь Педжета—Шреттера). Чаще врачи наблюдают последствия пункции или катетеризации вен или тромбоз, обусловленный бластоматозным процессом.

Развитие ТЭЛА - наиболее частое и драматичное осложнение венозного тромбоза. Термин "эмболия" принадлежит Рудольфу Вирхову, который первым установил, что периферический венозный тромбоз способен «вызывать вторичную метастатическую окклюзию легочных сосудов». Какие тромбы чаще всего вызывают тромбоэмболию? Известно, что в подавляющем большинстве случаев источником легочной эмболии становятся тромбозы в системе нижней полой вены. В пределах этой сосудистой области тромбы любой локализации, по-видимому, способны отрываться и мигрировать в малый круг кровообращения. Частота легочной эмболии (в значительной части случаев бессимптомной), по данным объективного инструментального исследования, при ТГВ голени составляет в среднем 22%, при проксимальном тромбозе - 52%. Вместе с тем клинически значимая эмболия, как правило, возникает при тромбозе подколенно-бедренного и илиокавального венозных сегментов. Источником массивной эмболии почти у 2/3 больных служит илиокавальный тромбоз. Тромбы, свободно плавающие в потоке крови (флотирующие или аксиальные по И.В. Давыдовскому), которые фиксированы к венозной стенке лишь на небольшом протяжении, становятся причиной ТЭЛА.

Что происходит с венозными тромбами в отдаленном периоде? Процессы ретракции, гуморального и клеточного лизиса способствуют уменьшению размеров тромба. Параллельно идут процессы его организации и реканализации. Постепенно проходимость большинства сосудов восстанавливается. Между тем клапанный аппарат вен разрушается, а остатки тромбов в виде пристеночных соединительнотканных бляшек и тяжей деформируют сосудистую стенку. Реканализация венозного русла редко бывает полной. На некоторых участках формируются стенозы, а иногда и полная окклюзия венозных сосудов. Описанные патоморфологические изменения служат причиной развития посттромбофлебитической болезни и появления признаков ХВН. Симптомы нарушений венозного оттока из пораженных нижних конечностей чаще возникают после распространенных венозных тромбозов проксимальной локализации.

Указанные изменения венозного русла наряду с другими факторами, приведенными в данной главе, предрасполагают к рецидиву тромбоза. Наблюдения за пациентами, перенесшими ТГВ голени, показали, что у 29% из тех, которые не получали лечения непрямыми антикоагулянтами, в течение 3 месяцев возник рецидив тромбоза. Через год частота ретромбоза в этой группе достигла 68% по сравнению с 4% при проведении лечения антикоагулянтами.

Таким образом, исходы венозного тромбоза и судьба пациентов во многом зависят от характера и эффективности проводимых лечебных мероприятий.